DEPRESSÃO Fisiopatologia

A bioquímica tem sido um dos campos mais frutíferos no estudo da fisiopatologia da Depressão, ainda que os achados não permitam grandes conclusões. As primeiras hipóteses biológicas da fisiopatologia dos Transtornos Afetivos nasceram juntamente com o estudo dos possíveis mecanismos de ação dos antidepressivos.

As primeiras hipóteses biológicas foram da deficiência de catecolaminas, logo seguida pela hipóteses da deficiência de indolaminas. Esta hipótese postulava, em síntese, que a depressão seria o resultado de um déficit central de noradrenalina, e que a mania poderia dever-se a um excesso cerebral desse neurotransmissor.
Acreditava-se, e ainda muitos acreditam, que a depressão estaria relacionada ao funcionamento bioquímico inadequado da atividade de neurotransmissores, notadamente da serotonina, noradrenalina e dopamina. E de fato, a hipótese de hipofuncionamento dos sistemas de neurotransmissores ganhou mais credibilidade depois que alguns antidepressivos agiam aumentando esses neurotransmissores e, concomitantemente, melhorando a depressão.
Entretanto, estas hipóteses não explicavam a falta de eficácia imediata dos tratamentos antidepressivos, apesar desses medicamentos aumentarem as concentrações sinápticas de serotonina e de noradrenalina quase imediatamente.
Realmente, hoje se aceita mais a idéia de que o aumento da disponibilidade de neurotransmissores melhora o quadro depressivo, que é o que fazem os antidepressivos. Isso parece indiscutível. Mas, cada vez mais, aceita-se a idéia de que a depressão não pode ser atribuída exclusivamente ao hipofuncionamento desses neurotransmissores ou à diminuição de seus níveis no cérebro. Pode tratar-se de uma fisiopatologia multifatorial.

Neurotransmissores ou Neuroreceptores?
Eis a questão...

 A idéia de que outros mecanismos podem estar envolvidos na origem da Depressão começou a ser melhor pensada depois de se constatar que os níveis dos neurotransmissores aumentam 3 horas depois de tomados os antidepressivos, mas a melhora da depressão só acontece de 2 a 3 semanas depois. Porque essa discrepância entre aumento de neurotransmissores e melhora da depressão? Isso não se sabe ao certo.

Outro achado que suscitava dúvidas sobre a causa exclusiva da hipofunção de neurotransmissores, foi que a deficiência de noradrenalina e/ou de serotonina, assim como de seus metabólitos no líquido cefalorraquidiano (LCR), no sangue ou na urina, nunca foi consistentemente demonstrada em pacientes depressivos, apesar dos múltiplos esforços nesse sentido. Os trabalhos que atestavam eventual deficiência de catecolaminas e metabólitos em pacientes deprimidos não eram confirmadas por outros estudos.

Em situação normal, sem Depressão, o número de neuroreceptores no neurônio 2 (pós-sináptico) é normal. 

Os avanços recentes no conhecimento da complexa regulação da síntese dos neurotransmissores e de sua liberação a nível sináptico, os conhecimentos dos neuroreceptores pré e pós-sinápticos, juntamente com as interações desses neuroreceptores com os sistemas de segundos e terceiros mensageiros, assim como as relações dos diferentes neurotransmissores entre si e com outras substâncias, entre muitos outros achados, obrigam a modificar as hipóteses biológicas mais antigas sobre a fisiopatologia dos Transtornos Afetivos.

Na Depressão, à medida em que escasseiam os neurotransmissores, aumentam os neuroreceptores

Portanto, hoje em dia a tônica das hipóteses recai sobre os neuroreceptores, os quais, ao invés de estruturas rígidas, passam a ser considerados estruturas plásticas que se adaptam e respondem à homeostasia orgânica e às alterações dos neurotransmissores.

Existem dados sugestivos de que as alterações do sistema de neurotransmissores podem ocorrer como conseqüência de mudanças no número e/ou na sensibilidade dos neuroreceptores pré e pós-sinápticos no Sistema Nervoso Central, sem que haja, obrigatoriamente, uma alteração na quantidade do próprio neurotransmissor. As hipóteses baseadas na "deficiência" de neurotransmissores têm sido, pois, substituídas por hipóteses mais enfocadas nos neuroreceptores.

Estas novas hipóteses sugerem que a Depressão poderia estar relacionada mais à uma desregulação da sensibilidade do neuroreceptor do que com deficiências do neurotransmissor, e que a demora dos efeitos terapêuticos do tratamento antidepressivo estaria relacionado com alterações na sensibilidade dos neuroreceptores dependentes do tempo de uso dos medicamentos. Outra idéia é a de que os neuroreceptores, por serem proteínas, têm sua quantidade aumentada ou diminuída apenas por síntese ou degradação e, ao tratar-se de um processo que consome tempo, este poderia ser a causa da lenta ação terapêutica dos antidepressivos.

Os neuroreceptores têm como missão, receber mensagens químicas específicas e traduzi-las nas correspondentes respostas neuronais pós-sinápticas. Acredita-se que a superfície externa do neuroreceptor serve para reconhecer e unir-se ao neurotransmissor, enquanto a superfície interna efetua as alterações intracelulares esperadas.

Cada neuroreceptor tem no mínimo dois componentes, um de reconhecimento e outro efetor (superfície externa e interna, respectivamente), e existe um conjunto mais o menos complexo de componentes intermediários em dependência do tipo de neuroreceptor. Seriam os neuroreceptores, mais que os neurotransmissores, que determinariam qual neurotransmissor atuará sobre a célula e, curiosamente, se essa ação será excitatória ou inibitória.

Ainda sobre neuroreceptores e ação dos antidepressivos, tem-se suposto que os antidepressivos tricíclicos inibem imediatamente o mecanismo de recaptação de noradrenalina e/ou de serotonina pelo neurônio pré-sináptico, o que originaria um aumento da disponibilidade desses neurotransmissores (noradrenalina e serotonina) para serem captados pelos neuroreceptores pós-sinápticos. Como resposta, estes neurônios pós-sinápticos acabam por reduzir o número de seus neuroreceptores e, muito possivelmente, também da sensibilidade e atividade deles (dowm regulation).

A correlação encontrada entre a dowm regulatiom dos neuroreceptores pós-sinápticos e a resposta clínica aos antidepressivos é provavelmente um dos poucos dados que sugerem um papel direto do sistema noradrenérgico na depressão.

Descobriu-se também a existência de auto-receptores inibidores no neurônio pré-sináptico, o qual se estimularia com o aumento na concentração do neurotransmissor no espaço intersináptico e inibiria a liberação do mesmo neurotransmissor pelo neurônio pré-sináptico (dai o nome auto-receptor).

Enfim, as hipóteses da desregulação no número e na sensibilidade do neuroreceptor sugerem que, em síntese, as deficiências funcionais na neurotransmissão podem ocorrer mesmo com níveis normais de neurotransmissores, e não têm sido conclusivos os estudos para identificar uma clara evidência entre as deficiências catecolaminas e indolaminas nos pacientes depressivos.

NeuroAnatomia

Pensando no modelo neuroanatômico da depressão, que considera as estruturas cerebrais envolvidas na depressão, teríamos a amígdala como uma das regiões primárias para avaliação e processamento do estímulo emocional. O envolvimento do córtex pré-frontal, que possui conexões abrangentes com outras estruturas igualmente participantes do comportamento emocional e das respostas autonômicas e neuroendócrinas a estressores tem sido constatado por recentes exames da função cerebral. Essas estruturas incluem a amígdala, hipotálamo, núcleo accumbens, e núcleos serotoninérgicos, noradrenérgicos e dopaminérgicos do tronco cerebral.



A Tomografia Computadorizada (TC), a Ressonância Magnética (RM) e a Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) deram grande impulso ao estudo das doenças neuropsiquiátricas. Hoje muito se sabe sobre a função cerebral através desses exames funcionais computadorizados do cérebro.

Utilizando a PET, têm sido realizados estudos em voluntários normais durante várias situações emocionais,incluindo: imaginação ou recordação de eventos pessoais que despertam tristeza e outros sentimentos, indução de emoções por filme ou fotografias e reconhecimento de faces expressando estados emocionais. Esses estudos têm demonstrado ativação de áreas cerebrais tradicionalmente implicadas na regulação de afetos, como por exemplo, o córtex pré-frontal e orbito-frontal, cíngulo e amígdala.

Foram avaliados pacientes com Depressão unipolar grave e voluntários normais durante um estado de tristeza induzido por filme de forte conteúdo emocional em comparação com filmes sem conotação emotiva. Durante o filme indutor de tristeza, áreas cerebrais previsivelmente envolvidas na mediação de afetos foram ativadas tanto em voluntários normais como pacientes com Depressão Maior. Essas áreas são os gânglios da base e as áreas pré-frontais, consideradas áreas para-límbicas, incluindo córtex pré-frontal inferior e medial, cíngulo e córtex temporal medial.

Algumas áreas cerebrais desempenham funções específicas, atualmente pesquisadas pelas imagens cerebrais funcionais.



No entanto, a ativação do córtex pré-frontal medial e giro do cíngulo foi significativamente maior em pacientes deprimidos. Esses achados sugerem o envolvimento dos mesmos circuitos cerebrais na indução de tristeza tanto em pessoas normais como em pacientes com transtornos do humor. Porém, por outro lado, as diferenças obtidas nos padrões de ativação para-límbica sugerem um possível componente quantitativo de estimulação nessas áreas, na evocação emocional de pacientes deprimidos.